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近日，中國科學(xué)院南海海洋研究所熱帶海洋生物資源與生態(tài)重點實驗室王曉雪研究員團隊發(fā)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)錄酶通過“重編輯”溫和噬菌體的基因組賦予其超感染能力，具有超感染能力的噬菌體在生物膜中實現(xiàn)快速增殖。相關(guān)研究成果以“A reverse transcriptase controls prophage genome reduction to promote phage dissemination in Pseudomonas aeruginosa biofilms”為題，10月20日在線發(fā)表于Cell子刊Cell Reports。南海海洋所研究員郭云學(xué)，2022級博士研究生林世團為該論文共同第一作者，研究員王曉雪為通訊作者。

在生物界的漫長進化歷程中，逆轉(zhuǎn)錄酶的發(fā)現(xiàn)改變了對遺傳信息傳遞方式的認(rèn)識。在許多真核生物中，端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶通過逆轉(zhuǎn)錄將端粒DNA加至真核細(xì)胞染色體末端，填補DNA復(fù)制損失的端粒，以保護基因組的完整性。在逆轉(zhuǎn)錄病毒（RNA病毒）中，逆轉(zhuǎn)錄酶將病毒RNA逆轉(zhuǎn)錄合成雙鏈DNA，雙鏈DNA被整合酶整合至宿主細(xì)胞染色體DNA上形成前病毒，并可隨宿主細(xì)胞分裂傳遞給子代細(xì)胞。

研究團隊發(fā)現(xiàn)單鏈DNA病毒-絲狀噬菌體的基因組攜帶了逆轉(zhuǎn)錄酶，通過對生物膜形成中的絲狀噬菌體“釋放-再次侵染”過程的詳細(xì)解析，意外的發(fā)現(xiàn)該逆轉(zhuǎn)錄酶負(fù)責(zé)合成了一個精簡的絲狀噬菌體基因組，舍棄了約1/3的基因組。這個重編輯的噬菌體基因組保留了噬菌體組裝的必需基因，并截獲激活因子上游ncRNA的強啟動子確保噬菌體激活因子及其下游基因的高表達(dá)，重編輯的噬菌體基因組還丟掉了免疫調(diào)控區(qū)，具有了“超感染”能力。在生物膜形成過程中，重編輯的噬菌體能夠取代一部分宿主菌中的溫和噬菌體，成為不斷產(chǎn)生超感染噬菌體的“超級宿主菌”。“超級宿主菌”不僅能大量產(chǎn)生超感染性噬菌體，還表現(xiàn)出對超感染性噬菌體的抵抗能力，進而維持生物膜的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，以及生物膜中噬菌體與宿主菌比例的平衡（圖1）。研究結(jié)果證實，添加逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑能夠有效地抑制生物膜中超感染噬菌體的產(chǎn)生。研究的不足之處在于本項研究中還未能直接構(gòu)建“重編輯噬菌體基因組” 體外反應(yīng)體系，研究團隊還在繼續(xù)相關(guān)的嘗試。

逆轉(zhuǎn)錄酶對DNA病毒基因組編輯功能的這一發(fā)現(xiàn)，拓展了人們對噬菌體生物學(xué)特征及生物膜中噬菌體與宿主菌復(fù)雜互作的微觀認(rèn)識。近年來，融合CRISPR/Cas9 切口酶的工程化逆轉(zhuǎn)錄酶以及反轉(zhuǎn)錄子中的逆轉(zhuǎn)錄酶展現(xiàn)出作為真核生物基因組編輯工具的巨大潛力，為治療遺傳性疾病和開發(fā)定制化治療方案提供了新的可能性。絲狀噬菌體的逆轉(zhuǎn)錄酶的應(yīng)用前景也值得探究。

本研究工作得到國家自然科學(xué)基金、國家科技部資源調(diào)查專項、廣東省本土創(chuàng)新團隊等項目和南海海洋所基礎(chǔ)前沿與創(chuàng)新發(fā)展 “一體化”項目的資助。

圖1. 逆轉(zhuǎn)錄酶控制超感染噬菌體Pf4的產(chǎn)生及其在生物膜中擴散模式圖。RF Pf4：復(fù)制型Pf4； SI Pf4：超感染Pf4。

相關(guān)論文信息：Guo Yunxue ^#, Lin Shituan^#, Chen Ran, Gu Jiayu, Tang Kaihao, Nie Zhaolong, Huang Zixian, Weng Juehua, Lin Jianzhong, Liu Tianlang, Matthew K. Waldor, Wang Xiaoxue*. A reverse transcriptase controls prophage genome reduction to promote phage dissemination in Pseudomonas aeruginosa biofilms. 2024, Cell Reports, 43(11): 114883.

論文鏈接：doi.org/10.1016/j.celrep.2024.114883